重庆医科大学附属第二医院感染病科、重庆医科大学病毒性肝炎研究所、教育部感染性疾病分子生物学重点实验室任红教授和胡鹏教授团队在《Journal of Clinical and Translational Henatology》上发表了题为“TDF Promotes Glycolysis and Mitochondrial Dysfunction to Accelerate Lactate Accumulation by Downregulating PGC1α in Mice”的临床研究文章。（共同一作：罗玉璇、陈志伟，共同通讯作者：任红、胡鹏）。该研究揭示了泰诺福韦(TDF) 导致血清乳酸异常的机制。

泰诺福韦(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)是泰诺福韦的一种产品，由于其在治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)感染方面的良好疗效，已被指南推荐长期使用。因此，更好地了解长期使用TDF的安全性是非常重要的。乳酸酸中毒是TDF罕见但致命的不良事件，在hiv感染者和CHB患者中均有报道。TDF增加了血清乳酸异常的风险，但其机制尚不清楚。研究发现：

一、TDF会加速骨骼肌的糖酵解

    首先分析了乳酸在骨骼肌中的生成。TDF处理导致骨骼肌中丙酮酸水平大幅增加(图1A)。乳酸脱氢酶-a(LDHA)的活性也随着TDF的作用而升高(图1B)。此外，对照组和TDF处理的小鼠之间的丙酮酸脱氢酶(PDH)活性没有差异(图1C)，但糖酵解的关键酶磷酸果糖激酶(PFK)的活性在TDF处理的小鼠骨骼肌中增强。并通过其他研究数据表明TDF加速骨骼肌的糖酵解但是不影响心脏的糖酵解，TDF对肝脏和肾脏的糖异生没有影响。

二、TDF会损害骨骼肌的线粒体功能

TDF治疗对骨骼肌、心脏、肝脏和肾脏中的线粒体复合物II的活性没有显著变化(图2A)。TDF处理小鼠骨骼肌中复合物III和IV的活性明显被抑制，但在心脏、肝脏和肾脏中保持(图2a)。TDF减少了骨骼肌中的mtDNA拷贝数，但在其他组织中没有(图2C)。TDF不影响线粒体转录因子A (TFAM)和线粒体转录因子B2(TFB2M)的表达，但会导致骨骼肌中线粒体转录因子B1 (TFB1M)的表达降低(图2D)。这些数据表明，TDF损害骨骼肌的线粒体功能，但不损害心脏、肝脏和肾脏。

为了研究TDF影响骨骼肌糖酵解和线粒体功能的潜在机制，我们对对照组和TDF处理小鼠的骨骼肌进行了RNA测序(RNA-seq)分析，重点关注与葡萄糖/能量代谢相关的基因。我们在该通路中检测到24个上调基因和4个下调基因(图3A)。随后，我们通过定量PCR分析了这些基因的表达，我们发现骨骼肌中受TDF影响最大的是PGCia的mRNA水平，PGCia是调节乳酸稳态和线粒体生物合成的关键分子。western blotting结果进一步证实TDF处理导致骨骼肌PGCia表达明显降低。通过数据分析表明TDF下调了骨骼肌中PGCia的表达。

本研究揭示了TDF通过加速糖酵解和扰乱骨骼肌中的线粒体功能来提高乳酸水平。因此，在以后临床使用TDF时，应特别注意患者的血乳酸水平。