2022年8月4日，重庆医科大学附属第二医院感染病科、重庆医科大学病毒性肝炎研究所、教育部感染性疾病分子生物学重点实验室任红教授和殷文伟研究员合作在《Antiviral Research》（2021 IF=10.103）上发表了题为“Increased ILT2 expression contributes to dysfunction of CD56dimCD16+NK cells in chronic hepatitis B virus infection”的临床研究文章。（第一作者：张樱之博士，通讯作者：殷文伟研究员）。该研究进一步揭示了慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者天然免疫细胞自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）功能障碍的新分子机制。
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一个动态变化的过程，免疫反应在控制病毒复制中起着关键作用，从而决定了HBV感染的状态。然而，迄今为止，每个阶段对HBV感染的免疫反应的差异还没有被完全阐明。先天免疫系统提供了抵御病毒感染的第一道防线，并激活了适应性免疫反应，NK细胞是先天免疫系统中介导抗病毒免疫的主要效应细胞。肝脏是HBV复制的主要场所，富含大量的NK细胞，近年来有研究表明，慢性HBV感染过程中NK细胞的活化和功能受到抑制，但机制有待阐明。
NK细胞的功能是通过激活性和抑制性表面受体提供的信号共同进行调节，从而保持抗感染的免疫平衡。免疫球蛋白样转录因子2（ILT2）是一种I型跨膜蛋白，广泛表达于T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞等免疫细胞上，与其相应配体相互作用不仅会抑制NK细胞的细胞毒功能，而且会破坏靶细胞诱导的IFN-γ的产生。ILT2在抗HBV免疫中的功能作用尚不明确。
本研究团队发现：（1）抑制性受体ILT2在IA、IT期和ENEG期CHB患者CD56dimCD16+NK细胞上表达显著升高，且与HBV DNA病毒载量呈显著正相关。提示ILT2表达与HBV感染状态密切相关，可能参与了HBV免疫逃逸。（2）ILT2+CD56dimNK细胞表达较低水平的激活性受体和较高水平的抑制性受体，体外刺激后表达低水平的CD69和CD107a及产生低水平的IFN-γ。阻断ILT2信号可部分增强受HBV抑制的CD56dimNK细胞的效应功能。提示慢性HBV感染过程中ILT2对CD56dim CD16+NK细胞有抑制作用，阻断ILT2可部分增强CD56dimNK细胞功能。（3）在接受口服抗病毒治疗的CHB患者中，血清HBV DNA病毒载量迅速下降，ILT2表达随之下降。由于使用核苷类似物如恩替卡韦或替诺福韦表现出较强的直接抗病毒作用，但较弱的免疫调节作用，推测降低HBV病毒滴度可降低CD56dimCD16+NK细胞上ILT2的表达。（4）CHB患者CD56dimCD16+NK细胞更易自发凋亡，且ILT2的表达与CD56dimCD16+NK细胞高水平凋亡相关。提示ILT2可能促进CHB患者CD56dimNK细胞的凋亡。（5）IA、IT期和ENEG期CHB患者血浆及肝组织中TGF-β1水平升高，其中血浆TGF-β1水平与ILT2表达呈显著正相关。体外刺激和阻断实验表明，TGF-β1可部分调节CD56dimCD16+NK细胞上ILT2的表达。结果表明TGF-β1可能是CHB患者CD56dimCD16+NK细胞ILT2上调的调节因子。
本研究揭示了慢性HBV感染期间NK细胞功能障碍的新分子机制，并为HBV治疗提供了候选靶点。
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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354222001541