目前对于慢性乙型肝炎“灰区”患者的疾病自然史的研究较少，对其启动抗病毒治疗的必要性尚存争议。第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授团队（第一作者薛蕴苓博士）介绍了在HBeAg阴性患者及其中“灰区”患者自然史和预后方面的最新研究发现：慢性乙型肝炎“灰区”患者较HBeAg阴性的HBV感染者有更高的疾病进展风险^[1]。

背景及目的：

  慢性乙型肝炎（CHB）仍然是一个全球性的医疗负担。根据欧洲肝脏研究学会年会（EASL）2017年发布的指南，HBV的慢性感染自然史四个阶段：HBeAg阳性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性HBV感染、HBeAg阴性慢性乙型肝炎。其中HBeAg阴性的HBV感染是最常见的阶段。然而，在HBeAg阴性患者中，有一部分人丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常的患者，不能被指南明确定义为任何免疫状态，我们称之为“灰区”（GZ），目前对“灰区”患者的疾病自然史的研究较少，对其启动抗病毒治疗的必要性也有争议。因此该研究主要比较了HBeAg阴性HBV感染及其中“灰区”患者的自然史及预后情况。

研究方法：研究方法

  该研究回顾性地招募了321名HBeAg阴性、ALT正常（＜40 U/L）、未接受抗病毒治疗、未诊断为肝硬化和肝细胞癌的患者。根据EASL指南，将同时满足下列条件的患者定义为HBeAg阴性HBV感染：①ALT正常、HBeAg阴性、DNA＜2000 IU/ml；②无明显肝纤维化：B超未提示肝纤维化，GPR＜0.32，APRI＜1.5，FIB-4＜3.25。不符合上述诊断的患者被定义为“灰区”。分别探究并比较了两组患者的自然史变化。

研究结果：研究结果

  基线时，321名患者中有211名（65.73%）被定义为HBeAg阴性的HBV感染者，110名（34.27%）被定义为“灰区”患者。随访中，211名HBeAg阴性的HBV感染者中有7名（3.32%）和110名“灰区”患者中有27名（24.5%）分别转变为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎及其相应的“灰区”。“灰区”患者转为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎及其相应的“灰区”累积发生率明显高于HBeAg阴性的HBV感染（P＜0.0001）（图1a）。

同时将超声提示的肝硬化和（或）肝细胞癌定义为终末期肝病。在研究人群中有9名患者（2.8%）发生了终末期肝病事件，其中7名（77.78%）患者处于“灰区”，2人（22.22%）为HBeAg阴性的HBV感染者，且出现肝细胞癌的2名患者均在基线时处于“灰区”状态，并且“灰区”患者的终末期肝病累积发生率明显高于HBeAg阴性的HBV感染者（P=0.0018）（图1b）。

  另外研究还探究了患者的ALT升高情况和抗病毒治疗情况。分别有46例（54.8%）“灰区”患者和38例（45.2%）HBeAg阴性的HBV感染患者出现ALT升高；分别有22例（77.3%）“灰区”患者和8例（22.7%）HBeAg阴性的HBV感染患者启动了抗病毒治疗。

  分别探究上述两个结局事件的累积事件发生率，发现“灰区”患者均高于HBeAg阴性的HBV感染者（P＜0.001，P＜0.001）（图1c，d）。

（a）结局事件为转为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎及其“灰区”；（b）结局事件为发生终末期肝脏病事件；（c）结局事件为ALT升高；（d）结局事件为启动抗病毒治疗。

研究结论：

上述研究表明，超过1/3的患者在基线时处于“灰区”。“灰区”患者过渡到HBeAg阴性的慢性乙型肝炎及其相应的“灰区”、终末期肝病、ALT升高和启动抗病毒治疗的累积发生率都明显高于HBeAg阴性的HBV感染。因此，对“灰区”患者应注意密切随访，适时启动抗病毒治疗，以追求良好的预后。

（原创：国际肝病2023-7-3  来源：《国际肝病》编辑部）